Kilka metrów od Muzeum znajduje się Wielka Synagoga, która jest dominującym elementem częściowo zachowanej dzielnicy żydowskiej Tykocina. To jedna z największych i najstarszych świątyń żydowskich w Polsce- wybudowano ją w 1642 r. Reprezentuje cechy renesansowo-barokowe. Podobnie jak budynek Muzeum, w trakcie II wojny światowej synagoga została zdewastowana i okradziona przez hitlerowców. Po zakończeniu walk służyła jako magazyn nawozów sztucznych. Podczas pożaru w 1965 r., w świątyni spłonęły archiwa gminy żydowskiej i unikalna biblioteka, a księgi, które uratowano- wyrzucono do pobliskiej rzeki.
Od lat 70. XX wieku synagoga jest siedzibą Muzeum Kultury Żydowskiej w Tykocinie i prezentuje np. zabytkowe zwoje Tory, tałesy, menory czy besaminki. W wieży, która dawniej służyła za więzienie dla Żydów, obecnie stworzono pokój rabina oraz rekonstrukcje wieczerzy paschalnej.
